Geenilöytö lancashirenkarjakoirien neuropatiaan

Uusi koiramalli paljastaa uutta tietoa hermo- ja hammasvaurioista ihmistaudissa

Uusi uraauurtava tutkimus on tunnistanut luonnollisesti esiintyvän koiramallin Charcot-Marie-Toothin taudille tyyppi 1J (CMT1J). Tämä harvinainen perinnöllinen neuropatia aiheuttaa häiriöitä ääreishermoston toiminnassa ja hammaskiilteen kehityksessä, joiden geneettistä taustaa tutkimus nyt valaisee. Tutkijat löysivät lancashirenkarjakoirien ITPR3-geenistä muutoksen, joka johti kalsiumin signalointiin osallistuvan tärkeän proteiinin puuttumiseen.

Charcot-Marie-Toothin tauti ja geenilöydös koirilla
Charcot-Marie-Tooth (CMT) on perinnöllinen ääreishermostosairaus, joka johtaa etenevään lihasheikkouteen ja tuntoaistin häiriöihin. Äskettäin tunnistetut ITPR3-geenin variantit on yhdistetty alatyypin CMT1J kehittymiseen. Tämän alatyypin oireisiin kuuluu joillakin potilailla myös immuunipuutoksia ja hammasvaurioita. Vaikka aiemmissa tutkimuksissa ITPR3-geenin mutaatiot on liitetty ihmisten CMT1J-tautiin, tämä on ensimmäinen raportti luonnollisesta suuresta eläinmallista, jolla on samankaltaisia oireita.

"Lancashirenkarjakoirilla vakavin oire oli amelogenesis imperfecta, kiillesairaus, joka johti kiilteen heikkouteen, kulumiseen ja hampaiden värimuutoksiin. Lisäksi neurofysiologiset tutkimukset osoittivat ääreishermoston neuropatian, johon liittyi alentunut hermojen johtonopeus ja hermoperäisiä muutoksia lihaksissa – samoin kuin ihmispotilailla”, kertoo dosentti Marjo Hytönen, Helsingin yliopistosta ja Folkhälsanin tutkimuskeskuksesta.

Tutkijoiden mukaan ITPR3-geenivirhe johtaa kalsiumin säätelyyn osallistuvan proteiinin puuttumiseen, mikä aiheuttaa vakavia kiillevaurioita ja hermoston toimintahäiriöitä. Geenilöytö lancashirenkarjakoirilla tarjoaa tärkeän linkin ihmisen geneettisten tutkimusten ja kliinisten oireiden välille.

”Osana väitöskirjaani tunnistimme hiljattain ensimmäiset ITPR3-geenivirheet muutamilta CMT1J-potilailta, ja oli merkittävää löytää samankaltainen geenimuutos myös koirista. Koiramalli on auttanut laajentamaan tietoa sairaudesta ja sen oirekuvasta maailmanlaajuisesti”, kertoo FT Julius Rönkkö, joka väitteli lokakuussa 2024 Helsingin yliopistossa CMT1J-taudin genetiikast

Yllättävä havainto reseptorien yhteissäätelystä
ITPR3-geeni koodaa IP3R3-reseptoria, joka säätelee solunsisäistä kalsiumin signalointia. Tutkimus vahvistaa, että IP3R3 on kriittinen ääreishermoston toiminnalle ja kiilteen kehittymiselle. Lisäksi tutkimuksessa havaittiin IP3R3-proteiinin täydellinen puuttuminen koirien ihofibroblasteissa sekä yllättävästi myös kahden muun IP3-reseptorin, IP3R1:n ja IP3R2:n, tasojen merkittävä laskua.

”Tutkimuksessa paljastui odottamaton yhteissäätely kalsiuminsäätelyreseptorien välillä. Koiramalli ei ainoastaan syvennä ymmärrystämme sairauden mekanismeista, vaan tarjoaa myös mahdollisen alustan kehittää hoitoja, jotka kohdistuvat kalsiumin signalointireitteihin”, toteaa professori Hannes Lohi.

Uusia tutkimusmahdollisuuksia
Tutkimus avaa uusia mahdollisuuksia selvittää geneettisten mutaatioiden ja oireiden yhteyksiä sekä koirilla että ihmisillä. Tutkijat suosittelevat jatkotutkimuksia immuunijärjestelmän toiminnasta sairastuneilla koirilla sekä IP3-reseptorien häiriöiden laajempia vaikutuksia eri kudoksissa.

Alkuperäisartikkeli:
Hytönen MK, Rönkkö J, Hundi S, Jokinen TS, Suonto E, Teräväinen E, Donner J, Rovere R, Bultynck G, Ylikallio E, Tyynismaa H, Lohi H. IP3 receptor depletion in a spontaneous canine model of Charcot-Marie-Tooth disease 1J with amelogenesis imperfecta. PLOS Genet, 21(1):e1011328, 2025. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1011328

Yhteystiedot:
marjo.hytonen@helsinki.fi
julius.ronkko@helsinki.fi
hannes.lohi@helsinki.fi